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溶瘤病毒作為一種全新的腫瘤治療手段，具有針對性強、低毒副作用、安全性高等優(yōu)勢。但是，其成為廣泛應(yīng)用于全身的腫瘤治療手段面臨著巨大的挑戰(zhàn)，主要在于病毒在循環(huán)系統(tǒng)中存在的短暫時間和被機體免疫系統(tǒng)清除的風險。因此，研發(fā)一種能夠在體內(nèi)靶向給藥的載體，以實現(xiàn)臨床應(yīng)用的可行性和有效性，成為溶瘤病毒技術(shù)研究的熱點之一。該研究開發(fā)了一種病毒隱藏的腫瘤靶向策略，使溶瘤病毒通過全身給藥遞送到肺轉(zhuǎn)移腫瘤中。溶瘤病毒可以主動感染、內(nèi)化、隱身于腫瘤細胞內(nèi)，然后對腫瘤細胞進行液氮沖擊處理，消除其致病性。
溶瘤病毒（Oncolytic Viruses，OVs）是一種充滿前途的實體瘤治療方法。其獨特的治療機制可以針對性地選擇性地以癌細胞為目標，而不影響正常細胞，通過在癌細胞內(nèi)復制，導致癌細胞裂解。除此之外，溶瘤病毒能夠進一步引發(fā)全身免疫反應(yīng)從而殺傷癌細胞。基于其理論和技術(shù)優(yōu)勢，溶瘤病毒療法已成為癌癥治療領(lǐng)域的一種充滿前沿的治療方式。目前已有4款溶瘤病毒療法獲批通過腫瘤內(nèi)注射治療黑色素瘤、結(jié)直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤等多種癌癥。然而，這種瘤內(nèi)注射的局部給藥途徑卻限制了溶瘤病毒療法的廣泛應(yīng)用。該問題的解決需要開展全新的技術(shù)研究。全身給藥的溶瘤病毒可以更容易地到達廣泛的腫瘤病灶，但是，其也存在諸多困難和挑戰(zhàn)。例如，暴露在血液中的溶瘤病毒顆粒會迅速被補體蛋白滅活和被抗體中和，同時，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)消除的作用也限制了這種全新的腫瘤治療手段的有效性。此外，全身給藥后，天然溶瘤腺病毒的半衰期小于2分鐘，從而使得病毒極少能夠到達預(yù)定的靶標部位。因此，為了解決這些限制和困難，需要開展全面、深入的技術(shù)研究工作，以期能夠創(chuàng)新性地解決這一問題，從而拓展溶瘤病毒療法在癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用廣度和深度。
針對這一問題，顧臻教授團隊提出一種病毒隱藏的腫瘤靶向遞送策略，該方法通過在全身給藥前，將溶瘤病毒先注入腫瘤細胞內(nèi)進行惡性轉(zhuǎn)化，隨后通過液氮沖擊處理，將病毒轉(zhuǎn)變?yōu)榈投拘暂d體，并避免了病毒減弱的風險。最終，這種類似特洛伊木馬的載體不存在在血液中被抗體中和和清除的風險，能夠有效地遞送病毒到腫瘤病灶并轉(zhuǎn)化為致死病毒。實驗結(jié)果表明，通過這種方法，腫瘤轉(zhuǎn)移部位的病毒富集超過110倍，且能夠明顯抑制轉(zhuǎn)移瘤的生長和擴散。
從上述研究來看，這種通過液氮沖擊處理病毒細胞的方式，不僅增強了溶瘤病毒在體內(nèi)的生存能力和腫瘤靶向遞送能力，也為其廣泛應(yīng)用于全身的癌癥治療提供了新的技術(shù)支持和解決途徑。這一方法所具有的獨特優(yōu)勢，將為溶瘤病毒技術(shù)的研究和應(yīng)用帶來新的推動力，并展現(xiàn)出更加廣闊的前景和應(yīng)用空間。 盡管溶瘤病毒（OVs）具有對腫瘤高選擇性的溶解功能，但其系統(tǒng)性給藥仍面臨循環(huán)周期有限、腫瘤靶向性差和自發(fā)抗病毒免疫反應(yīng)等諸多挑戰(zhàn)。本研究描述了一種特洛伊木馬式的溶瘤病毒給藥方法，該策略可在靜脈給藥后將溶瘤腺病毒型11（Ad11）有效靶向遞送至腫瘤轉(zhuǎn)移灶并有效抑制腫瘤發(fā)展。溶瘤病毒可通過CD46介導的內(nèi)吞作用進入腫瘤細胞。在不犧牲溶瘤病毒活性和感染性的情況下，利用液氮沖擊技術(shù)消除腫瘤細胞的致病性。當通過靜脈注射后進入血液時，已經(jīng)經(jīng)液氮沖擊處理過的腫瘤細胞（LNT）可以保護溶瘤病毒免受快速中和和消除的困擾。通過表面配體和受體，例如CD44和E-Cadherin，以及由于微米級尺寸而增強的肺毛細血管阻滯，促進了LNT-Ad11在腫瘤轉(zhuǎn)移灶中的聚集。通過此方式，相對于直接注射未經(jīng)特殊處理的溶瘤病毒，LNT-Ad11的富集率在肺轉(zhuǎn)移腫瘤中得到了110倍以上的提高，其受益于Ad11的局部積聚，從而有效抑制腫瘤進展并增強免疫反應(yīng)。總體而言，本研究開展了一項基于病毒隱蔽及腫瘤靶向性的策略，使得溶瘤病毒得以全身給藥及靶向傳遞至肺轉(zhuǎn)移腫瘤中。溶瘤病毒可主動感染、內(nèi)化、隱匿于腫瘤細胞內(nèi)，并通過液氮沖擊處理消除其致病性。類似于特洛伊木馬的運輸載體，能夠避免血液中的病毒中和及被清除，從而促進向腫瘤部位的有效靶向傳遞。