創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）每年影響全球約 55-7400萬人，是年輕人死亡和殘疾的主要原因。因此，TBI 對個人、家庭和醫(yī)療保健系統(tǒng)具有深遠(yuǎn)而持久的影響。由于致病因素、病因和管理的復(fù)雜相互作用，治療尤其具有挑戰(zhàn)性。TBI的一個特別可怕的表現(xiàn)是腦水腫，它使最初受傷后幸存下來的患者的死亡風(fēng)險和殘疾幾率增加10倍。盡管 TBI 患者的治療是一個復(fù)雜的現(xiàn)象，但去甲腎上腺素（NA）一直是創(chuàng)傷診所治療低血壓和維持腦灌注壓的首選藥物。NA 收縮血管的能力導(dǎo)致血管阻力增加，這有助于升高血壓并保持對重要器官的充分灌注。
矛盾的是，臨床證據(jù)表明，在腦損傷后，血漿和腦脊液（CSF）中的NA會立即顯著上調(diào)。NA 的兩個可能來源是中樞腦干去甲腎上腺素能核和外周腎上腺髓質(zhì)通過釋放到血液中。血漿 NA 在多種類型的損傷后增加到非常高的濃度，并且可能是創(chuàng)傷后 NA 的主要來源。
在一項新發(fā)表的研究中，使用“Hit-and-Run”小鼠模型詢問了 TBI 后腦水腫。觀察到腦水含量顯著增加;最初在同側(cè)半球，隨后在對側(cè)半球。對側(cè)半球細(xì)胞外液的微透析顯示，NA 在受傷后2小時波動較大并達(dá)到峰值。同時，淋巴系統(tǒng)（大腦的廢物清除途徑）涉及腦脊液通過大腦血管周圍空間的運輸，以促進(jìn)溶質(zhì)和多余液體的清除，該系統(tǒng)關(guān)閉，液體開始在大腦內(nèi)積聚。這意味著腦水腫不是CSF內(nèi)流增加的結(jié)果，而是受傷的大腦輸出多余液體的能力的結(jié)果。主要觀察結(jié)果是，基于α1、α2和β受體拮抗劑混合物給藥的泛腎上腺素能阻滯減輕或消除了雙側(cè)急性水腫。值得注意的是，泛腎上腺素能受體阻斷還增強(qiáng)了神經(jīng)功能，包括莫里斯水迷宮測試在內(nèi)的各種行為測定性能的改善證明了這一點。
該研究還深入探討了頸部淋巴引流在 TBI 中的作用，揭示了由于NA過度增加而導(dǎo)致其損害。研究發(fā)現(xiàn)，全腎上腺素能阻塞可顯著改善頸淋巴管將CSF和間質(zhì)液從中樞神經(jīng)系統(tǒng) （CNS）排出的功能，淋巴管收縮力增加和淋巴外排速度加快證明了這一點。淋巴/淋巴系統(tǒng)的損害不僅會導(dǎo)致水腫，還會導(dǎo)致代謝廢物和細(xì)胞碎片的積累，這些碎片被困在大腦的間質(zhì)空間內(nèi)（如圖 1 所示）。反過來，細(xì)胞碎片的捕獲會引發(fā)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)組織變性的惡性循環(huán)。有趣的是，在施用去甲腎上腺素能受體阻滯劑混合物后，我們使用高分辨率雙光子顯微鏡觀察到細(xì)胞碎片通過頸淋巴管從創(chuàng)傷后大腦中沖出。這表明泛腎上腺素能抑制劑的療效不僅僅是減輕水腫，還包括促進(jìn)細(xì)胞碎片的清除和增強(qiáng)整體淋巴/淋巴功能。為了支持這一發(fā)現(xiàn)，其他研究報告說，腦膜淋巴管的紫外線照射或頸部淋巴管的物理結(jié)扎加劇了小鼠阿爾茨海默病模型中的認(rèn)知障礙，突出了淋巴引流在大腦健康和功能中的關(guān)鍵作用。
在TBI之后，交感神經(jīng)過度激活可以持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月，一直是幾項臨床研究的重點，但缺乏/缺乏對機(jī)制的理解阻礙了臨床實踐的改變。腦干釋放的NA調(diào)節(jié)交感神經(jīng)功能，包括通過作用于 α1、α2 和 β 受體（歸類為G蛋白偶聯(lián)受體）來維持心血管節(jié)律。信號級聯(lián)反應(yīng)通常涉及環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和蛋白激酶A （PKA）上調(diào)，它們與其他因素一起導(dǎo)致胞質(zhì) Ca++ 增加，從而驅(qū)動心臟收縮力。中度至重度TBI特別誘發(fā)心動過速，其特征是心率加快以及心律失常，例如動脈顫動，這是 NA 激增的直接結(jié)果。新出現(xiàn)的臨床證據(jù)表明，NA 給藥可導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高、腦缺血和中風(fēng)，而長期恢復(fù)和功能結(jié)果的改善很小或沒有改善。 隨之而來的TBI的交感神經(jīng)風(fēng)暴，可以表現(xiàn)為一系列額外的癥狀，包括體溫過高、呼吸急促、出汗和肌張力障礙——包括肌張力亢進(jìn)或痙攣——并且可以擴(kuò)展到運動異常，例如伸肌亢/屈曲姿勢，這些癥狀中的每一個都有一個獨特的受體介導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)，討論超出了本評論的范圍。
盡管 NA 對腦灌注壓有有益影響，但 NA 治療在實驗性 TBI 后增加了白細(xì)胞介素，超過了峰值。TBI后NA治療的另一個有害后果是NA治療期間和停藥后肌酐清除率降低。 10 血小板活化研究表明，臨床輸注的 NA 可能會影響血小板，可能促進(jìn)微血栓形成。特別是在受傷后的第二周，TBI 患者的血小板表現(xiàn)出對 NA 暴露的高度敏感性，這與顱內(nèi)壓升高和頸靜脈內(nèi)血液飽和度降低相吻合。一項薈萃分析（15 項研究，12 721 名患者）表明，TBI后β阻滯劑的給藥與調(diào)整后的院內(nèi)死亡率顯著降低、功能結(jié)果的改善和最小的不良反應(yīng)有關(guān)。 一項初步研究表明 α1 阻斷在治療創(chuàng)傷后頭痛中具有預(yù)防作用。同樣，它的使用可以緩解延遲型 TBI 后癥狀、失眠和創(chuàng)傷后的噩夢。使用α2受體拮抗劑進(jìn)行早期治療，α2受體拮抗劑通常用于逆轉(zhuǎn)其他藥物的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，可能會減少創(chuàng)傷后癲癇發(fā)作的機(jī)會。
簡而言之，許多其他研究指出了去甲腎上腺素能抑制在暴露于創(chuàng)傷性顱腦損傷后的有益作用，但缺乏機(jī)制見解。我們的臨床前研究提供了機(jī)制見解，指出
泛腎上腺素能阻塞的有益作用是減少腦水腫和通過淋巴/淋巴修復(fù)及時從大腦中清除細(xì)胞碎片的結(jié)果。
以上內(nèi)容來源于PUBMED文章《Managing noradrenaline after traumatic brain injury》
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