SART1抗乙肝病毒新機制獲解

       剪接體相關因子1(SART1)抑制乙肝病毒(HBV)新機制：一方面，SART1調控干擾素下游基因（ISGs）的表達;另一方面，SART1通過結合肝細胞核因子4(HNF4α)啟動子抑制其轉錄，進而下調乙肝病毒小染色體cccDNA的轉錄。   武漢大學供圖

       近日，武漢大學基礎醫學院醫學病毒學研究所、病毒學國家重點實驗室固定PI夏宇塵課題組以《剪接體相關因子1通過對肝細胞核因子4的轉錄調控抑制乙肝病毒感染》為題，在《肝臟病學》雜志發表論文。該研究闡明了宿主因子SART1（Spliceosome associated factor 1，剪接體相關因子1）抑制乙肝病毒（HBV）感染的分子機制，為抗病毒治療提供了新靶點。

       全球約有2.57億慢性乙肝感染者，其中大約1/3在中國。乙肝病毒感染者發生肝硬化和肝癌的幾率高，我國每年約有30—40萬人死于乙肝病毒導致的肝硬化及肝癌。雖然目前有針對乙肝病毒的疫苗和藥物，但慢性乙型肝炎仍無法被治愈。因此，迫切需要尋找新的藥物靶點來清除乙肝病毒。乙肝病毒感染肝臟后，會形成病毒自己的小染色體—共價閉合環狀DNA（cccDNA）。cccDNA作為病毒復制的模板在被感染的細胞中長期穩定存在，現有藥物無法將其徹底清除。全面深入地了解cccDNA的調控機制不僅可以加深對乙肝病毒宿主互作機制的了解，而且有助于發現新的抗病毒靶點、為開發未來新的治療藥物提供理論基礎。

       SART1在細胞招募U4/U6.U5核糖核酸到剪接體的過程中發揮至關重要的作用。研究人員在HBV體外感染的細胞模型中發現，通過siRNA 或shRNA下調SART1的表達使得HBV RNA、抗原水平和新生病毒顆粒顯著增加，但并不影響cccDNA，而SART1的過表達會引起乙肝病毒的轉錄和復制的顯著抑制。這一結果在AAV-HBV小鼠模型中得到了驗證。早期研究表明SART1課調控干擾素相關基因的表達，為探索其抗乙肝病毒機制。

       研究人員利用Janus kinases抑制劑 Tofacitinib或干擾素受體IFNAR2敲除兩種方法來抑制干擾素通路。結果表明雖然SART1可以調控干擾素相關基因，但其對乙肝病毒的抑制作用并不依賴于干擾素通路。為了進一步探索SART1對HBV 轉錄影響的作用機制，通過HBV啟動子實驗，研究人員發現SART1影響了HBV核心啟動子的活性。通過篩選已知的HBV轉錄因子，研究人員發現SART1抑制了肝細胞轉錄因子HNF4α的表達。熒光素酶報告和染色質免疫共沉淀實驗表明，SART1通過HNF4α近端P1啟動子元件的結合抑制了HNF4α的表達，從而影響乙肝病毒復制。研究人員通過一系列的截短突變進一步確認了SART1和HNF4α啟動子原件的結合位點。本研究闡明了SART1抗乙肝病毒的新

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