刪除DNA以治療線粒體疾病

      
       細胞線粒體內的突變DNA序列可以使用一種定制的化合物消除。日本京都大學細胞材料綜合科學研究所科學家開發的這一新方法，有望帶來線粒體疾病新療法。相關論文近日刊登于《細胞—化學生物學》。

       線粒體執行許多細胞功能，包括能量生產、生物分子合成和鈣穩態。線粒體有自己的DNA，不同于細胞核內的DNA。這種線粒體DNA的突變會導致疾病，導致失明、肌肉無力甚至死亡。

       在某些線粒體疾病中，突變DNA與正常DNA共存。“這種狀態被稱為異質性。”論文第一作者、京都大學的Takuya Hidaka解釋道，“當異質性水平較低時，正常線粒體DNA可以維持線粒體功能。但當突變的DNA超過一個關鍵閾值時，它就會受損。為了治療線粒體疾病，我們需要能夠從細胞中去除突變的線粒體DNA。”

       領導這項研究的生物工程師Ganesh Namasivayam Pandian解釋說，目前治療這類線粒體疾病的方法存在問題。其中一些涉及將遺傳物質注入細胞，這可能導致不必要的改變。在其他情況下，抗氧化藥物被用于減少突變DNA的影響，而不處理核心突變。

       于是，該研究團隊開發了一種基于化學的方法來克服這些問題。他們設計了一種化合物，由線粒體穿透肽（MPP）與一種稱為吡啶—咪唑聚酰胺（PIP）的聚合物組成，這種聚合物可以針對特定的DNA序列進行修飾。然后將其與現有的一種叫做氯丁酸的抗癌藥物結合。

       MPP將化合物帶入線粒體，PIP在線粒體中與目標DNA序列結合。這使得氯丁酸鹽能夠破壞目標DNA以進行清除。分析表明，該技術減少了實驗室培養的人類細胞中線粒體DNA的突變量。但研究人員指出，還需要使用疾病模型進行進一步的研究，以確定這種方法在活體體內的有效性。

       “我們的概念驗證研究可以擴展到引起萊伯氏遺傳性視神經病變等疾病的線粒體突變。這是一種遺傳性視力喪失，目前還沒有得到證實的治療方法。”Pandian說。

       相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2021.08.003
 

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