戒煙后體重增加的腸道線索

腸道微生物惡作劇
吸煙是全球可預防的主要死因，但許多吸煙者從未嘗試戒煙。與戒煙相關的體重增加被認為是更多人不嘗試戒煙的主要原因。這種體重增加被廣泛歸因于吸煙對能量攝入，代謝率和身體活動的相關影響，但尚不清楚具體的潛在分子機制。Fluhr及其同事現在提供了將腸道微生物與這種現象聯系起來的證據。
作者建立了一個小鼠模型，該模型表現人類戒煙后發生的體重變化的特征。這些動物在煙霧暴露期間體重增加較少，并且在暴露停止后體重恢復到非吸煙基線。作者證明，微生物群依賴性因素會影響體重的恢復量。他們發現，施用抗生素可以減少體重恢復的量，這表明抗生素靶向的微生物群的細菌成分有助于這一過程。在抗生素停止施用后，這種對動物體重的影響維持了數周，并且結果不受飲食變化或從不同供應商處獲得的小鼠原始微生物群差異的影響。

腸道微生物群在停止煙霧暴露后調節小鼠體重增加
 
Fluhr及其同事隨后進行了實驗，以確定與煙霧相關的微生物群對體重變化的影響。缺乏天然微生物群（無菌動物）的小鼠以及從暴露于煙霧的小鼠中接受糞便微生物群移植的小鼠比從未暴露于煙霧的小鼠移植的對照微生物群的動物的體重增加更多。對于缺乏天然微生物群的兩種受體小鼠菌株和兩種不同的飲食，一致觀察到這種類型的體重增加，這表明與煙霧相關的微生物群直接影響體重增加。
然而，在這些觀察結果推廣到人類之前，仍有幾個方面需要解決。對人類進行比較吸煙者和非吸煙者微生物群的研究產生了不同的結果，一些研究表明微生物群受到干擾，而其他研究發現沒有差異。Fluhr及其同事表明，暴露于煙霧的小鼠和未暴露的小鼠之間糞便的微生物組成不同，但這種區別在人類研究中不太清楚。此外，構成微生物群的細菌群落在個體之間差異很大。盡管人類微生物群具有人際變異性，但確定這種減肥現象的微生物群依賴性調節是否強大的實驗將為這些觀察結果的普遍性提供急需的見解。為了收集這些數據，可以對臨床數據進行回顧性分析，以評估從吸煙捐贈者接受糞便微生物群移植的接受者的體重變化是否與接受非吸煙捐贈者移植的體重變化不同。
人群中戒煙后體重增加風險最大的人群包括女性；低收入或飲食不良的人；身體活動受限的人；以及那些曾經是重度煙草使用者的人。因此，值得注意的是，盡管使用簡單模型系統的見解可以徹底改變我們對與戒煙相關的體重增加的看法，但將這些見解從模型擴展到臨床實踐的努力應該考慮到影響與生活方式改變相關的個人行為的因素的復雜相互作用。
體重增加時煙霧消失
Fluhr和同事的研究結果更進一步，他們認為香煙煙霧也有影響，作用于腸道微生物群，促進我們從食物中提取能量。吸煙的人往往比不吸煙的人體重輕，一旦戒煙，情況就會相反。對體重增加的擔憂使許多吸煙者不愿戒煙，這反過來又增加了他們患與吸煙有關疾病的風險。
尼古丁是導致吸煙習慣的煙草的主要強化成分。它會刺激位于大腦中獎賞回路細胞上的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)來刺激煙草的使用。尼古丁還能刺激前阿片黑素皮質激素神經元上的nachr，以及大腦下丘腦區域的其他食欲抑制神經元，以抑制食物攝入。一般的假設是，戒煙者的體重增加是相反過程的結果，降低了這些下丘腦神經元的活動，并可能增加了大腦中促食回路的活動。
然而，Fluhr和他的同事發現，與沒有暴露在煙草煙霧中的微生物相比，暴露在煙草煙霧中的微生物產生更多的代謝分子，幫助腸道從食物中提取能量，并在停止暴露時促進體重增加。最值得注意的是，與體重增加相關的分子是氨基酸甘氨酸的衍生物，如二甲基甘氨酸(DMG)。當小鼠的飲食中缺乏硫酸膽堿(一種合成DMG和相關化合物所需的分子)時，它們就不太容易因吸煙而體重增加。
出乎意料的是，煙草煙霧改變微生物群的這種能力與煙霧的尼古丁含量無關，如果給予小鼠尼古丁而不是暴露于香煙煙霧，對微生物群的影響不會重現。這一發現表明，煙草的非尼古丁成分負責重塑腸道微生物群，以增強從食物中提取能量并促進體重增加。它挑戰了這樣一種觀點，即下丘腦和其他大腦部位中參與維持能量穩態的nAChRs僅負責香煙對食欲、新陳代謝和體重調節的作用。

正常肺細胞DNA中的煙霧信號
 
   Fluhr及其同事的研究結果對我們理解吸煙相關疾病背后的機制具有重大意義。例如，甘氨酸和某些其他氨基酸可以作為神經遞質分子發揮作用，幫助神經元之間的通信，或者作為神經遞質合成的關鍵前體。鑒于香煙煙霧影響微生物群介導的甘氨酸衍生物的產生，這增加了這些分子可以進入血液并隨后進入中樞神經系統中參與食欲調節和能量代謝的部位的可能性。微生物群產生的抑制性或興奮性神經遞質也可能在腸道本身中起作用，以改變局部感覺神經元的活動。因此，這可能會影響信息向涉及能量穩態的大腦中心的傳遞以及與吸煙有關的其他過程，如吸煙欲望。

識別影響人體健康的腸道微生物
 
   吸煙者的腸道微生物群可能不僅更有效地收獲營養物質，還收獲其他物質。例如，發現從煙草煙霧中提取的尼古丁量（在大腦中起作用以延續煙草習慣）或尼古丁衍生的生物活性分子（代謝物）是否受到腸道微生物群或器官（如肺）的微生物群的影響，這將是很有趣的。推而廣之，通常與煙草制品（尤其是酒精）一起服用的物質的吸收、代謝和分布可能會受到香煙煙霧對微生物群作用的影響。
這些發現為從治療角度考慮提供了可能性。在腸道中起作用的膳食補充劑，例如產生DMG和相關甘氨酸衍生物所需的硫酸膽堿，或其他微生物群產生的生物活性代謝物的前體，可能會限制戒煙者的體重增加，并鼓勵吸煙者嘗試戒煙。確定煙草煙霧中負責重塑腸道微生物群的非尼古丁成分，可能允許它們從香煙中去除，以減少戒煙期間的體重增加。另外，這些成分可能會被用于那些從食物中獲得更多營養的人，比如那些患有癌癥相關體重減輕的人，也就是所謂的惡病質。
這種關于戒煙者體重增加的新觀點應該鼓勵人們更仔細地考慮其他與吸煙相關的生理和行為變化是否涉及在大腦之外的過程。同時也是對以往戒煙手段在機理上的一個新的挑戰與發現。